Independiente del Valle y Liga de Quito terminaron terceros en la fase de grupos de la Copa Libertadores, por ende obtuvieron la oportunidad de disputar los octavos de final de la Copa Sudamericana. En el sorteo de esta fase se cruzaron con los equipos que terminaron primeros en los grupos de la Copa Sudamericana.

Sus rivales, por coincidencia, son dos clubes brasileños conocidos para el fútbol nacional. Por un lado, Independiente del Valle deberá visitar al Red Bull Bragantino, cuadro que enfrentó y eliminó a Emelec en el grupo G de la Sudamericana 2021; mientras que Liga de Quito chocará con Gremio, con el que han jugado en ocasiones anteriores. 

Tanto rayados como albos son favoritos por disputar la Sudamericana luego de jugar la Libertadores, además de que han sido campeones de ese torneo en ediciones pasadas. Sin embargo, también es cierto que el desempeño de los clubes ecuatorianos en la Copa Libertadores no fue el esperado.

Los cruces de octavos de final quedaron de la siguiente manera: 

Independiente del Valle vs Red Bull Bragantino

Santos vs Independiente de Argentina

América de Cali vs Atlético Paranaense

Liga de Quito vs Gremio

Junior vs Libertad de Paraguay

Deportivo Táchira vs Rosario Central

Arsenal vs Sporting Cristal