El cantón Zapotillo fue habitado por la cultura Zapallal, fusión de las culturas Valdivia y Chorrera. Se establecieron a las orillas del Rio Tucarami en la actualidad llamado Rio Catamayo – Chira, por lo que se dedicaron a la alfabrería.

Durante la conquista española, en su paso hacia el Reino de Quito desde el sur, Sebastián de Benalcázar funda una villa con el nombre de Zapotillo, el 10 de febrero de 1534.

En la conformación de la gran Colombia, la Provincia de Loja perteneciente al Departamento de Azuay, estaba divida en cinco cantones, Zapotillo pertenecía al tercer cantón con las parroquias Alamor , Celica, Guachanamá y Catacocha, siendo esta ultima la cabecera cantonal.

El Presidente Rodríguez Lara en uno de sus viajes de reconocimiento territorial el 14 de abril de 1974 visita Zapotillo, marcándose hitos importantes en la vida de sus ciudadanos, como la construcción de la carretera Celica – Zapotillo, una sucursal del Banco Nacional de Fomento, y la creación de Colegio Nacional Zapotillo.

El 19 de agosto de 1980, el Presidente de la República Jaime Roldós Aguilera aprueba la Ley que crea el Cantón Zapotillo, y se pública en el Registro Oficial No- 261 el día miércoles 27 de agosto de 1980, conformado por las parroquias: Zapotillo, Paletillas y Cazaderos.