Al cumplir los 21 años, Lou fue con su madre a Roma, donde en una tertulia literaria se conoció con Paul Rée, quien acababa de perder todo su fortuna en Montecarlo. Paul era hijo de un adinerado empresario judío, había estudiado en la Universidad de Leipzig filosofía y derecho y luego se había dedicado a escribir y a filosofar.
Se prendó tanto de Lou que le propuso vivir juntos en una comuna estudiantil. La amistad que mantenían Paul Rée y Friedrich Nietzsche facilitó el encuentro de Lou con este polémico y reconocido filósofo alemán.
Nietzsche, que ya había escrito la primera parte de La Gaya Ciencia, pasó junto a Lou aquel verano en Tautenburg, en la casa de Elisabeth, su hermana.
El pensador alemán la veía no solo como una amiga genial, con la que podía entablar las más variadas discusiones filosóficas, sino que se llegó a convencer de que era la única mujer que lo comprendía y la creía tan superiormente dotada que la tomó de modelo de superhombre en Así hablaba Zaratustra. Quién lo creyera, Lou Sálome, según este pensador de naturaleza misógino, es el ser humano más perfecto que ha existido.
Su amor por ella provocó una situación fuera de lo común en este triángulo amistoso, puesto que Paul también estaba interesado en Lou y estimaba en demasía a Nietzsche, por ello terminaron por compartirla sin peleas ni rencores.
Cuando esta situación se tornó insostenible, por culpa de la intervención insidiosa de la hermana de Nietzsche, éste la amaba tanto que le propuso matrimonio. Lou desdeñó la propuesta y por respuesta le sugirió que dedicaran sus talentos a producir trascendentales obras para la humanidad. Liliana Cavani, la afamada directora italiana de cine, en 1977 llevó magistralmente este tema a la pantalla grande con el título de Más allá del bien y del mal.
Lou y Nietzsche rompieron sus relaciones amorosas el otoño de 1883. Buena parte de este distanciamiento fue causado por las intrigas de Elisabeth, que sentía un amor incestuoso por su hermano. Comenzó entonces Lou a mantener correspondencia con Freud, al que instruyó en el pensamiento de Nietzsche. Probablemente, Freud tomó el concepto de Nietzsche sobre el inconsciente para desarrollar a su vez este tema.
El filósofo alemán, luego de romper con Lou, partió a Rapallo donde en el corto lapso de solo diez días escribió la primera parte de Así hablaba Zaratustra; posiblemente ya había desarrollado las ideas fundamentales junto a Lou.